公元前十一世紀，大巴山區族落－庸，隨周武王滅商，建都上庸，平利縣屬庸國統治區。楚懷王十七年(前312)，秦大破楚軍于丹陽(今河南丹水之南)，取漢中，平利縣遂屬秦地。

公元前221年，秦統一中國，實行郡縣制，平利縣屬漢中郡西城縣地。公元前206年，漢高祖劉邦滅秦，建立西漢王朝，沿襲秦制，平利縣屬漢中郡長利縣(地域包括今湖北鄖西縣及平利縣、鎮坪縣域)。東漢光武六年(30)，廢長利縣，先后并入鍚縣(今白河)、西城縣(今安康)。公元265年，晉武帝滅魏，建立西晉。于太康元年(280)今平利縣以上廉水為名置上廉縣(地域包括今平利、鎮坪縣及嵐皋縣部分區、鄉)，系平利縣之前身，為置縣之始，屬荊州上庸郡。南北朝時期，建置及政區歸屬變化頻繁:南朝宋初分上廉增設吉陽，不久撤上廉縣，轄地并入吉陽，名吉陽縣;南朝齊，又劃吉陽分置吉陽、上廉兩個縣，今平利仍為上廉縣，先屬新興郡，后屬上庸郡；梁仍為上廉縣屬新興郡；西魏廢帝元年(552)，改上廉為吉安縣，屬安康郡;北周武成二年(560)，撤西城縣，轄地并吉安縣(地域包括今安康市、嵐皋、平利、鎮坪縣);“天和四年(569)移吉安于西城縣廨理，為金州治，故城遂廢。”隋大業三年(607)吉安改為金川縣，屬金州西城郡(轄地同吉安縣)。唐武德元年(618)，劃金川縣東南(今平利縣、鎮坪縣及嵐皋縣花里區)于上廉故城以平利川名置平利縣，大歷六年(771)廢，并入西城縣。長慶初復置，北宋熙寧六年(1073)廢縣設鎮，屬西城縣地。宋元佑年間復置縣，屬金州。元代廢縣設巡檢司。明洪武三年復置，先屬大寧州(今四川巫溪)后屬金州。萬歷十一年(1583)金州改稱興安州，平利縣遂屬興安州。清乾隆四十七年(1782)興安升州為府，至清末，平利縣屬興安府。隨著政區變化，縣治所多次搬遷，清嘉慶十年(1805)縣城由老縣移治今城--城關鎮。中華民國建立后，初沿襲清制，民國6年(1917)撤府設道，平利縣屬漢中道，民國11年(1922)今鎮坪由平利劃出17個保置縣，平利定為三等縣。

民國16年(1927)，陜西省政府成立之后，行政區劃之道一級取消，改為省直接領導。民國25年(1936)省下增設行政督察專員公署。此后，平利縣屬第五行政督察專員公署。民國29年(1940)實行新縣制分六等，平利為五等縣，至中華人民共和國成立。1949年5月31日，中國人民解放軍19軍及陜南軍區解放平利縣城。6月2日，縣人民政府發布第1號布告，宣告平利解放。7月10日建立人民政權，至1950年1月10日陜西省人民政府成立，屬陜南行政主任公署安康專署領導。此后屬安康專員公署、安康地區行政公署。2000年12月，安康撤地設市，平利縣遂屬安康市人民政府管轄。